Degenerazione Maculare

La degenerazione maculare legata all’età (Aged Releted Degeneration, AMD) è una patologia degenerativa della macula (parte centrale della retina deputata alla visione nitida) ed è la principale causa di perdita severa della visione centrale e di cecità tra i soggetti ultrasessantenni nei Paesi industrializzati.

La genesi esatta della malattia non è conosciuta, sicuramente infatti la AMD è una malattia multifattoriale, cioè alla sua patogenesi possono partecipare numerosi fattori:

  • età: la prevalenza, l’incidenza e la progressione della AMD aumentano in maniera significativa in rapporto all’aumentare dell’età;
  • etnia: la popolazione bianca ha una frequenza più alta di AMD neovascolare rispetto a quella nera;
  • fattori cardiovascolari: fumo di sigaretta, ipertensione sisto-diastolica, dislipidemia, aterosclerosi;
  • consumo di alcol: i forti bevitori hanno un rischio maggiore;
  • obesità;
  • fattori genetici: è stata ipotizzata una modalità di trasmissione autosomica dominante a penetranza incompleta. 

Sintomatologia

Nelle forme senili la malattia insorge solitamente dopo la quinta decade di vita.
I sintomi principali sono la riduzione dell'acuità visiva centrale con permanenza di quella periferica; la distorsione delle immagini per cui, ad esempio, una riga non appare più dritta; l'alterazione della percezione dei colori che possono apparire sbiaditi o deboli; la presenza di un'area del campo visivo, vicino al punto di fissazione o comprendente il punto di fissazione stesso, in cui la visione non è distinta (scotoma). L'evoluzione è molto lenta nelle forme non essudative, più rapida nelle forme essudative.

simulazione della riduzione dell'acuità visiva centrale con permanenza di quella periferica
esempio della distorsione delle immagini per cui, ad esempio, una riga non appare più dritta

La diagnostica

La diagnosi di AMD viene posta attraverso due momenti fondamentali: l’esame mediante il biomicroscopio del fondo oculare e lo studio diagnostico per immagini della regione maculare.
 
La biomicroscopia è la fase iniziale di valutazione per la AMD , durante la quale l’oculista osserva l’aspetto delle lesioni e ne trae le informazioni per procedere con l’iter diagnostico. Le alterazioni osservate vanno annotate con precisione nella cartella del paziente, con particolare riferimento a quelle che si presentano come le lesioni basilari della AMD (drusen e alterazioni pigmentari), allo stato dell’epitelio pigmentato retinico (sollevamenti, atrofie), allo spessore nel neuroepitelio (edema, distacco) e quelle relative alla presenza di neovasi (emorragie, essudati lipidici). Inoltre l’esame deve comprendere anche l’esplorazione delle aree circostanti la regione maculare con particolare attenzione all’area peripapillare.
Di fondamentale importanza è l’osservazione anche dell’altro occhio, infatti frequentemente nell’AMD si verifica una asimmetricità delle lesioni.

Macula sana
atrofia della macula nella forma AMD non neovascolare
stadio finale della AMD neovascolare

Lo studio diagnostico per immagini  della AMD , per scopi diagnostici o terapeutici, si basa attualmente su tre esami: Fluorangiografia retinica (FAG), Angiografia con il Verde d’ Indocianina (ICGA) e la Tomografia Ottica a luce Coerente (OCT).
La fluorangiografia retinica e l’angiografia con il verde d’Indocianina sono indagini che studiano i vasi sanguigni sfruttando il principio fisico della fluorescenza: quando alcune sostanze vengono illuminate con una lunghezza d’onda determinata (luce d’eccitazione) esse stesse hanno la proprietà di emettere luce ad una lunghezza d’onda maggiore (luce d’emissione).
Per eseguire la Fluorangiografia si usa la fluoresceina sodica (che ha una luce d’eccitazione blu e una luce di emissione giallo-verde), nell’angiografia si usa il verde d’Indocianina (che ha luce di eccitazione sul rosso e una luce di emissione nello spettro dell’infrarosso, invisibile).
In linea di massima, la fluorangiografia risulta adatta per esaminare la retina, l’angiografia risulta più adatta per lo studio della coroide. Evidenziando strutture diverse i due esami sono da considerarsi complementari tra loro.
In entrambi gli esami la presenza di colorante nelle immagini ottenute (in bianco e nero) appare bianca, e le variazioni di fluorescenza vengono definite rispettivamente iperfluorescenza o ipofluorescenza.

fluorangiografia in AMD neovascolare

L’OCT è un importante compendio diagnostico nello studio e nella gestione della AMD. È una metodica di indagine con la quale è possibile ottenere immagini a sezione trasversale ad alta risoluzione delle strutture retiniche.
Le immagini fornite dall’OCT si basano sulla tecnica di illuminare le diverse microstrutture dell’occhio da una radiazione incidente, composta da raggi tutti della stessa lunghezza d’onda e in fase gli uni con gli altri, con scansioni lineari dell’area indagata. Le caratteristiche delle onde luminose riflesse dipendono dalle diverse proprietà ottiche dei tessuti e l’intensità del segnale ottico riflesso è rappresentata in scala logaritmica attraverso vari gradi di luminosità. Per rendere più evidenti le differenze delle strutture nell’immagine, vengono utilizzate una rappresentazione con colori arbitrari basata sul logaritmo della riflessione ottica.
I dati più importanti che possiamo ottenere da questo esame riguardano principalmente gli strati più interni: epitelio pigmentato, neuro epitelio e interfaccia vireto-retina.
L’utilità di questa metodica nell’AMD è legata alla possibilità di valutazione dello spessore retinico, della presenza di edema, distacchi dell’epitelio pigmentato e del neuro epitelio oltre che di alterazioni dell’interfaccia vitreo-retinica.

membrana neovascolare coroideale in AMD con OCT

 

Classificazione

La AMD può essere classificata in una forma non neovascolare (secca o atrofica) ed in una forma neovascolare (umida o essudativa).
 
La AMD non neovascolare è la forma più frequente e nel 15% dei casi si rende responsabile di gravi riduzioni della vista.  È il risultato di una graduale perdita di cellule dell’epitelio pigmentato con conseguente morte dei fotorecettori, occlusione dello strato coriocapillare.
Nelle fasi iniziali, guardando al fondo oculare, si evidenzia degli accumuli di pigmento di varia forma contigui a piccole aree di atrofia detta “atrofia geografica” e caratterizzata da una progressiva riduzione dello spessore del neuro epitelio e da una atrofia dello strato della coriocapillare.
Nelle fasi terminali si mostrerà un fondo oculare più pallido sul quale si stagliano i grandi vasi della coroide.
 
La AMD neovascolare è caratterizzata dalla crescita di vasi sanguigni anomali che originano dalla coroide e si diffondono al di sotto dell’epitelio pigmentato retinico e/o al disotto del neuro epitelio.
Questa neovascolarizzazione coroideale (CNV) costituisce la causa principale della diminuzione della grave della vista . Il meccanismo che porta a questa neoformazione dei vasi è innescato probabilmente da uno squilibrio a livello retinico tra fattori antiangiogenici e fattori proangiogenici. Normalmente la CNV ha tendenza all’accrescimento progressivo, con tasso medio di accrescimento di circa 5-10 mm al giorno.
In questa forma di AMD clinicamente si possono osservare: fluido sottoretinico, emorragia retinica o sotto retinica, essudazione retinica o sottoretinica, distacco dell’epitelio pigmentato retinico, edema maculare. Negli stadi avanzati possono sopraggiungere una cicatrice disciforme, fibrosi sottoretinica  pieghe corio retiniche radiali, secondari a fenomeni di contrazione della CNV.

Il Trattamento

Per il trattamento della forma di AMD non neovascolare la prevenzione costituisce uno dei punti cardini nel trattamento. È fondamentale l’invito a eliminare tutti i possibili fattori di rischio.
L’assunzione quotidiana di integratori contenenti antiossidanti ad alte dosi (vitamine C ed E, corotenoidi) ha un effetto favorevole sulla progressione della malattia, riducendola di circa il 25%.
 
Il trattamento della forma di AMD neovascolare è un capitolo tutto in evoluzione, che attualmente verte sulla fotocoagulazione laser e la terapia antiangiogenica.
La fotocoagulazione laser dà i risultati migliori nelle CNV classiche per lo più extrafoveali(cioè situate a più di 200 mm dalla fovea) ed è utile nel ridurre il rischio di una perdita visiva severa e le dimensioni della lesione cicatriziale finale.
Il trattamento viene effettuato in anestesia topica, dopo posizionamento di una lente a contatto, con gli spot del laser diretti a ottenere uno sbiancamento retinico uniforme su tutta la lesione e dovrebbe estendersi oltre i confini della lesione.
Purtroppo la percentuale di recidive è piuttosto elevata, circa il 50%.

La terapia antiangiogenetica rappresenta il più importante passo in avanti compiuto negli ultimi anni nella terapia della neovascolarizzazione oculare. Da tempo, e non solo per la AMD, si stanno cercando farmaci in grado di inibire il processo di angiogenesi per ciascuno dei passaggi della sua cascata, utili non solo per questa patologia e la retinopatia diabetica, ma anche come terapia contro i tumori.
La maggior parte degli studi ha individuato il VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) quale fattore pro-angiogenico ed il PEDF (Pigment Epithelial-derive Factor) quale principale fattore angiostatico. Gli studi compiuti nell’ultimo decennio hanno portato ad una migliore comprensione del ruolo fondamentale che ha il VEGF-A nello sviluppo dell’angiogenesi patologica associata con alcune malattie retiniche caratterizzate da neovascolarizzazione intraoculare e nella patogenesi di una eccessiva permeabilità endoteliale con conseguente accumulo di fluido intra e sottoretinico tipico delle malattie vascolari retiniche caratterizzate da edema ed essudazione che spesso interessano la regione maculare e comportano una riduzione globale delle funzioni visive centrali. Infatti è stato osservato come in occhi affetti da CNV esiste un aumento del livello di VEGF ed una riduzione dei livelli di PEDF.
Tra i primi farmaci antiangiogenici vi è il pegaptanib sodico (MACUGEN®). Il pegaptanib è un aptamero, vale a dire un piccolo frammento di RNA sintetico, con conformazione tridimensionale e altamente specifica, che legandosi al VEGF impedisce a quest’ultimo il legame con il proprio recettore e la conseguente formazione di vasi anomali e l’aumento della permeabilità vascolare. Gli aptameri hanno il vantaggio di non stimolare di solito la risposta immunologica e così sembra essere anche con il MACUGEN®.

Attualmente è disponibile una nuova cura farmacologica sperimentale che utilizza il bevacizumab (AVASTIN®) ovvero un anticorpo monoclonale umanizzato anti-VEGF, prodotto mediante la tecnica del DNA ricombinante, che ha dimostrato di possedere spiccate attività antiangiogeniche e antiedemigene, nonché di arrestare la genesi vascolare della malattia.

Il ranibizumab (RhuFab V2; LUCENTIS®, Genentech, Novartis) è invece un frammento anticorpale umanizzato derivato dal bevacizumab che lega e blocca tutte le forme di VEGF nello spazio extracellulare. Rispetto al bevacizumab, Lucentis è una molecola più piccola che ha delle proprietà peculiari quali il piccolo raggio e il minor peso molecolare (48 kD) che giustificano la maggior capacità di penetrare tutti gli strati della retina e quindi di diffondere nello spazio sottoretinico dopo somministrazione intravitreale.

La somministrazione per via intravitreale di antiangiogenici consente l’impiego efficace di concentrazioni minime con significativa riduzione dei gravi effetti collaterali sistemici e se condotta correttamente e nel rigoroso rispetto delle norme di asepsi non costituisce un fattore di rischio rilevante per gravi complicanze oculari

Per il trattamento della AMD neovascolare è in uso ancora un’altra terapia, la terapia fotodinamica (PDT, PhotoDynamic Terapy). Essa consiste nella somministrazione endovenosa di una sostanza foto sensibilizzante, la Verteporfina, che si accumula selettivamente nei vasi neoformati. Successivamente la lesione viene irradiata con un laser a diodo non termico che determina l’attivazione del farmaco ed una cascata di eventi che conduce all’occlusione di CNV.
L’efficacia della terapia fotodinamica è limitata nel tempo: i neovasi tendono a riaprirsi ed è necessario ripetere il trattamento. La Verteporfina viene completamente eliminata dall’organismo in 48 ore, quindi i pazienti devono restare al riparo dalla luce solare 2 giorni dopo il trattamento, per evitare ustioni dovute alla fotosensibilizzazione cutanea.